Inhibitor ATM Kinase AZD0156 adalah Inhibitor Poten Plasmodium Phosphatidylinositol 4-Kinase (PI4Kβ) dan merupakan Kandidat Menarik untuk Optimalisasi Kimia Medis…

Abstrak
Senyawa baru yang menargetkan parasit malaria manusia sangat penting untuk pengendalian dan pemberantasan malaria yang efektif. Di sini, kami meneliti imidazoquinolinone AZD0156 (MMV1580483), penghambat kinase bermutasi ataksia-telangiektasia (ATM) manusia yang menyelesaikan uji klinis Fase I sebagai agen antikanker. Kami memvalidasi aktivitas in vitro terhadap dua bentuk utama parasit Plasmodium falciparum pada inang manusia, yaitu tahap darah aseksual (simptomatik) dan tahap gametosit seksual (penularan). Studi seleksi resistensi, resistensi silang, biokimia dan knockdown bersyarat mengungkapkan bahwa AZD0156 menghambat fosfatidilinositol 4-kinase tipe III beta P. falciparum (PfPI4Kβ), target yang divalidasi secara klinis untuk pengobatan malaria. Gangguan metabolik, isobologram rasio tetap, kinetika pembunuhan, dan evaluasi morfologi mengkorelasikan penghambatan AZD0156 dengan penghambat PI4Kβ lain yang diketahui. Senyawa tersebut menunjukkan sifat farmakokinetik in vivo yang menguntungkan dan efikasi antimalaria 81% (4 x 50 mg/kg) dalam model infeksi malaria tikus P. berghei. Yang terpenting, profil biokimia yang lebih bersih diukur terhadap kinase manusia (MAP4K4, MINK1) yang terlibat dalam toksisitas perkembangan embrio-janin yang terkait dengan penghambat PfPI4Kβ MMV390048. Profil selektivitas kinase yang ditingkatkan ini dan diferensiasi struktural dari penghambat PI4Kβ lain, bersama dengan aktivitas antiplasmodial multitahap dan sifat farmakokinetik yang menguntungkan, menjadikan AZD0156 kandidat yang menarik untuk reposisi obat berbasis target terhadap malaria melalui pendekatan optimalisasi kimia medisinal.