Perakitan Host-Guest Supramolekuler untuk Degradasi Protein Penarget Lisosom yang Dapat Disesuaikan dan Modular

Abstrak
Obat heterobifungsional telah merevolusi biologi kimia dan inovasi terapi, namun hubungan kovalen tetapnya membatasi kemampuan adaptasi dinamis. Di sini, kami memperkenalkan Host-Guest Bridged Lysosome-Targeting Chimeras (HGTACs), platform bifungsional supramolekuler yang memanfaatkan interaksi host-guest β-siklodekstrin-adamantana untuk mencapai perakitan yang dapat disetel dan modular. HGTACs secara efektif memfasilitasi degradasi lisosomal dari protein ekstraseluler dan transmembran, termasuk NS-650, reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) dan reseptor faktor pertumbuhan epidermal manusia 2. Dengan mendekonstruksi chimera penargetan lisosom menjadi komponen host dan guest, HGTACs memungkinkan kontrol spasiotemporal atas degradasi protein melalui penjembatanan non-kovalen. Strategi ini memungkinkan penyempurnaan efisiensi degradasi dengan menyesuaikan rasio stoikiometri dan memperkenalkan ligan kompetitif. Khususnya, sifat modul pengikat reseptor asialoglikoprotein yang dapat didaur ulang memberikan aktivitas degradasi yang berkelanjutan. In vivo, HGTAC yang menargetkan EGFR secara signifikan mengurangi kadar protein EGFR dan menekan pertumbuhan tumor dalam model xenograft. Sistem kontrol supramolekuler ini membentuk kembali chimera yang menargetkan lisosom, menyediakan strategi yang fleksibel dan e